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Der todgeweihte Magnat Murdoch (John Rhys-Davies) beauftragt einen Arzt, einen neuen Bestand Blutorchideen zu ernten und mit ihrem regenerativen Nektar Experimente an einer kleinen Anaconda durchzuführen. Über Nacht wächst die Babyschlange zu einem Monster heran, das groß und hungrig genug ist, um den guten Doktor zu verspeisen, bevor es sich frisch gestärkt auf einen Amoklauf begibt. Die attraktive Herpetologin Amanda (Crystal Allen) ist entschlossen, die gefährlichen Tiere zu töten, an deren Entstehung sie selbst beteiligt war, und führt ein Team junger Wissenschaftler gegen Murdochs eiskalte Bande bewaffneter Schläger an, um die begehrten Orchideen in Sicherheit zu bringen, bevor die gefährliche Schlange beide Parteien erwischt. Das angriffslustige Reptil scheint unbesiegbar, gleitet unbeschadet durch Explosionen und Feuergefechte und regeneriert sich jedes Mal aufs Neue, um unersättlich alles zu verzehren, was sich ihm in den Weg stellt.
"Anaconda 4: Trail Of Blood" setzt die Geschichte von "Anaconda 3: Offspring" wundersamerweise fort: Eine genetisch veränderte Riesenschlange mit regenerativen Fähigkeiten soll für die Gewinnung eines lebensrettenden Serums genutzt werden. Crystal Allen kehrt als Wissenschaftlerin Amanda zurück, während John Rhys-Davies erneut den skrupellosen Milliardär Murdoch spielt. Viel mehr als diese Prämisse hat der Film allerdings nicht zu bieten. Das Drehbuch reiht bekannte B-Movie-Muster aneinander, die Figuren bleiben blass und die Handlung kommt nur schleppend voran. Die Inszenierung versucht zeitweise, daraus einen Slasher mit Schlangen zu machen, doch echte Spannung entsteht selten. Selbst die grundsätzlich brauchbaren Monstersequenzen können die zähe Dramaturgie nicht ausgleichen.
Immerhin ist die Riesenschlange etwas überzeugender animiert als im Vorgänger, und Rhys-Davies verleiht dem ansonsten schwachen Ensemble etwas Präsenz. Auch einige Kills sorgen für den nötigen Trash-Faktor. Eine Nuance besser als der Vorgänger, aber weiterhin billiger, vorhersehbarer Schlangenthriller ohne nennenswerten Biss.
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